Серорезистентность после лечения сифилиса

Понятие серорезистентности

Laboratory test
В международной практике эффективность лечения сифилиса оценивают по результатам серологических реакций, причем анализируют не сам титр, а динамику снижения титра. Такой метод оценки называется полуколичественным, то есть проводимым не в абсолютных цифрах, а в категориях "больше-меньше", "мало-много". 

Лечение признается безусловно эффективным, если в течение года после окончания лечения титр антител в реакции микропреципитации (РМП) снижается в 4 раза и более. В этом случае наблюдение за больным прекращается. 

Специфическая терапия, проведенная регламентированными методами, не всегда обеспечивает негативацию серологических реакций. В ряде случаев, наблюдается феномен серорезистентности (СР) — положительные серологические реакции у больных, леченных по поводу сифилиса.

Серорезистентность (serum+ resistentia; «сопротивление сыворотки»)  — это определенное состояние организма, при котором сохраняется стойкая позитивность комплекса серореакций КСР (РСК с трепонемным антигеном + РМП с кардиолипиновым антигеном) или титры реагинов (антикардиолипиновых антител) в РМП не снижаются в 4 раза и более в течение 1 года после окончания полноценного специфического лечения ранних стадий сифилиса (ранние стадии сифилиса - это когда заболевание длится менее двух лет). Вопрос о СР после проведенного лечения поздних форм сифилиса в настоящее время не ставится. 

Ранее использовался  термин “серорезистентный сифилис”, который нельзя считать корректным. Более приемлемым будет определение – “серорезистентность после лечения сифилиса”.
 
Серорезистентность не является самостоятельной болезнью. Она отражает состояние взаимоотношений возбудителя и конкретного организма больного. Серорезистентность рассматривается как лабораторный признак неполной микробиологической санации, или как состояние, когда возбудитель остался в организме в неактивном состоянии без клинических проявлений после комплексного полноценного лечения раннего сифилиса. При СР лабораторные тесты (КСР) у взрослых спустя 1 год и более остаются стойко положительными.

Кроме того, определяется понятие замедленной негативации серологических реакций (ЗСНР). В тех случаях, когда в течение года после окончания лечения результаты тестов (КСР) остаются стойко положительными, без тенденции к снижению титра реагинов, следует говорить о серорезистентности. Если отмечается снижение титра реагинов в 4 раза и более, но полной негативации КСР не происходит, такие случаи следует рассматривать как замедленую негативацию серологических реакций. 

Отсутствие или замедление негативации серологических реакций у части больных после адекватной терапии не является чем-то новым. С этой проблемой сифилидологи сталкивались на протяжении десятков лет, применяя самые различные лекарственные препараты. Серорезистентность была отмечена уже в допенициллиновую эру, в первые годы после внедрения серореакций в диагностику сифилиса. 

В настоящее время серорезистентность и замедленная негативация серореакций наблюдаются всё чаще.  Это объясняют, во-первых, необычайно высокой заболеваемостью в период эпидемии конца ХХ века, во-вторых, широким использованием в 90-х годах прошлого века методик лечения сифилиса дюрантными препаратами пенициллина, а также укорочением продолжительности лечения. По данным разных авторов СР встречается в настоящее время с частотой от 1,5 до 20%. В последние годы все чаще стали отмечаться неудачи в лечении больных сифилисом, приводящие к увеличению случаев серорезистентности. 

Проблема серорезистентности при сифилисе очень значима. Она остро стоит как перед врачами венерологами, так и перед учеными, которые безуспешно пытаются найти пути ее решения, а также предлагают модификации методов лечения. Данный феномен является актуальной проблемой не только современной сифилидологии, но и иммунологии. На сегодняшний день отсутствует единая теория возникновения серорезистентности при сифилисе.

Причины развития серорезистентности активно изучаются. Исследователи пытаются выяснить, почему возникает серезистентность при сифилисе, однако среди них нет единого мнения по этой проблеме. Вопрос о причинах серорезистентности после лечения сифилиса остается одним из наиболее сложных как в практической, так и теоретической медицине. Доказано, однако, что чем позже начато лечение, тем чаще развивается серорезистентность. 

Сифилис - это не только медицинская, но и социальная проблема, представляющая угрозу здоровью нации. Кроме этого, на диагностику и повторное лечение пациентов с серорезистентностью при сифилисе требуются дополнительные материальные затраты. Поэтому необходима разработка более эффективных методов лечения сифилиса при которых снижался бы риск развития серорезистентности, а также проведение надлежащих эпидемиологических и терапевтических мероприятий.


История термина и изучение серорезистентности

Впервые понятие серологической резистентности ввёл в венерологию Milian G., который в 1912 г. обратил внимание на возможность отсутствия негативации реакции Вассермана с кардиолипиновым антигеном у некоторых больных, достаточно леченных по поводу сифилиса. 

Изучением феномена серорезистентности занимались многие отечественные исследователи. Их научно-прикладные исследования касались как диагностики, так и разработки новых патогенетически обоснованных подходов к терапии сифилиса. Исследования этого вопроса весьма затруднены в связи с невозможностью культивирования бледной трепонемы in vitro. 

Классификация Милича

Представляет интерес классификация серологической резистентности, предложенная Миличем М.В. в 1987 г.  Милич предложил подразделить серорезистентность на истинную, относительную и псевдосерорезистентность. Это разделение предполагает различный подход к терапевтическим и эпидемиологическим мероприятиям в отношении разных категориями пациентов. Границы между типами очерчены недостаточно четко из-за неоднозначности представлений об их причинах и отсутствия надежных диагностических критериев. Это, скорее, теоретические размышления, расширяющие наши представления о серорезистентности при сифилисе. 

Истинная серорезистентность развивается у больных после проведения терапии при малой продолжительности нахождения трепонемы в организме (срок заражения не более 6 месяцев).  Она возникает после достаточного лечения у больных, имевющих свежие формы сифилиса — ранний, вторичный рецидивный или скрытый сифилис со сроком болезни до 6 мес. У этих больных отмечаются колебания титра антител в процессе лечения, однако полная негативация серореакций не наступает. 

Основными факторами для развития истинной серорезистентности являются: 
недостаточная специфическая терапия, полученная больными по различным причинам, 
хроническая алкогольная интоксикация и 
соматическая отягощенность. 

Истинная серорезистентность формируется у лиц с клинической излеченностью и обусловлена сохранением в организме бледной трепонемы, не утратившей своих антигенных свойств. Положительные результаты высокочувствительных трепонемных тестов  (РИФ-абс-IgM, ИФА - абс) свидетельствуют об истинной серорезистентности, требующей дополнительного обследования и специфического лечения пациентов. 
 
Истинная серорезистентность совпадает с проградиентным течением сифилитической инфекции, когда болезнь прогрессирует с нарастанием симптоматики. Тщательное обследование позволяет выявить специфические изменения внутренних органов и нервной системы (необходимо исследование ликвора). Именно истинная серорезистентность свидетельствует о необходимости дополнительного специфического лечения. Больные подлежат этиотропной и иммунокоррегирующей терапии. 

Для лечения истинной серорезистентности дополнительно применяют антибиотики по схемам лечения вторичного рецидивного сифилиса. Кроме того, показаны иммуномодуляторы, биогенные стимуляторы. Сроки наблюдения при истинной серорезистентности – 5 лет.

Относительная серорезистентность развивается у лиц, начавших лечение по поводу скрытого раннего сифилиса (реже вторичного рецидивного) спустя шесть и более месяцев от момента заражения. Об относительной серорезистентности можно говорить в тех случаях, когда больные с ранними формами сифилиса получили адекватную терапию при сроке заражения более 6 месяцев, но не произошло снижения титров в серологических тестах. Дополнительное лечение не изменяет показатели серореакций.

Основной причиной относительной серорезистентности является длительное (чаще латентное) течение сифилиса. Возникновение относительной серорезистентности объясняют различными теориями . Одна из них предполагает, что относительная серорезистентность поддерживается наличием в организме мало- и авирулентных цист и L-форм. 

Другая теория предполагает иммунологические механизмы формирования серорезистентности при сифилисе. Теория связана с концепцией антиидиотипических антител (вторичных), образующихся в ответ на появление противотрепонемных антител. 

Предполагается, что при латентном течении сифилиса могут развертываться различные иммунологические реакции, включающие синтез антиидиотипических антител. Одним из важнейших свойств таких антител является способность воспроизводить структурные и некоторые функциональные свойства антигенов бледной трепонемы и вызывать специфический иммунный ответ, регистрируемый трепонемными тестами (КСР, РИФ,  IgM-РИФ-абс, ИФА-абс, РИБТ) после проведения лечения в течении длительного времени. Эти антитела сохраняются после исчезновения инфекционного фактора (“иммунная память”) и не реагируют на терапию антибиотиками. О наличии антиидиотипических антител сообщали учёные в ряде публикаций (Т.М.Бахметьева и др., 1988; С.И.Данилов, 1996). 

При этом, поскольку антиген (T. pallidum) в организме отсутствует, то необходимость в дополнительном лечении отпадает. При таком понимании относительной серорезистентности нет необходимости в дополнительней специфической терапии, а достаточно лишь иммунокоррекции пациентов. До настоящего времени выделение и идентификация антиидиотипических антител затруднены и объяснение серорезистентности их присутствием остается под сомнением.

Псевдорезистентность — это полное отсутствие возбудителя болезни в организме при сохраняющихся положительных серореакциях, обусловленных нарушениями в иммунной системе. Эти нарушения приводят к постоянной активации иммунокомпетентных клеток, вследствие чего антитела продолжают продуцироваться и определяются при постановке различных серологических реакций («серологический рубец»). 

При псевдосерорезистентности трепонемы отсутствуют в организме человека, а результаты тестов можно считать биологическими ложноположительными реакциями. Понятие псевдорезистентности получило гораздо менее широкое распространения, чем остальные два термина. Сущность псевдорезистентности предстоит еще изучить, т.к. непонятно, как её дифференцировать с истинной резистентностью. 

Одним из примеров является беременность, при которой возможны не только ложно-положительные результаты КСР, но и в ряде случаев позитивность высокочувствительных серологических реакций (РИФ и РИБТ), что способствует гипердиагностике сифилиса.

Методы тестирования

М.В.Милич (1987) писал: "Вопрос значительно упростится, когда будет разработана реакция (тест), которая при положительных серологических реакциях позволит достоверно судить о природе этой позитивности".

Несмотря на многолетние усилия отечественных и зарубежных ученых, разработчиков и производителей диагностических систем, до сих пор не удалось создать надежных методологий, позволяющих диагностировать наличие (отсутствие) трепонем в организме человека после адекватной и полноценной терапии. 

Доказать полное отсутствие трепонем при наличии антител технически почти невозможно, т.к. практически все используемые непрямые методики основаны на антительном ответе. Отрицательный результат прямых тестов не доказывает отсутствие бледной трепонемы в организме, вне зависимости от наличия специфических или реагиновых антител. Кроме того, при тестировании существуют проблемы с биологическими ложноположительными реакциями, эффектом «прозоны» (отрицательными результатами тестов вследствие наличия огромного количества антител), «перекреста» с боррелиями и непатогенными спирохетами, а также с проблемы с реакцией экспресс-тестов на другие трепонематозы (фрамбезию, пинту и беджель).

Результаты серологических реакций не могут иметь самостоятельного диагностического значения, они лишь позволяют в сочетании с клиникой правильно ориентироваться в постановке диагноза и верно оценить качество лечения у конкретного больного. “Серологическое зеркало” – один из важнейших критериев излеченности у лиц, перенесших сифилис.

Дифференцировка видов серорезистентности основывается, как правило, на анамнестических и серологических данных. Установление серорезистентности базируется на результатах комплекса серореакций (КСР, РИБТ и РИФ). 

Большое значение придается регистрации специфических IgM-ИФА- антител в реакциях Ig М -SPHA, 19S - Ig И - РИФ-абс. и Ig М ИФА (Ляхов В.Р.. Борисенко К.К. и соавт.. 1990; Рассказов H.H. и соавт.. 1990; Holzmann Н.Р.. 1987; Cschnait F.. 1989). Однако, трудоемкость указанных способов, отсутствие надлежащей материально-технической базы во многих медицинских учреждениях не позволяет широко внедрить их в практической венерологии.

Оценка результатов серореакций свидетельствует о том, что одним из наиболее ранних признаков первичного периода сифилиса является возникновение антител против бледной трепонемы, определяемое в РИФ, в то время как КСР остается еще негативным. В дальнейшем, через 6 нед после заражения, по мере развития сифилитической инфекции остальные реакции (КСР, РИБТ) постепенно становятся позитивными. Если при клинически выраженных формах активного сифилиса серореакции позволяют подтвердить и уточнить диагноз, то при латентных формах они являются основным и нередко единственным критерием. 

Динамика серореакций в процессе лечения, проявляющаяся в снижении титра реагинов в КСР, и последующая негативация реакций, свидетельствуют о благоприятном результате лечения. Скорость негативации РСК весьма вариабельна у разных больных. У большинства больных свежими формами сифилиса стандартные серореакции становятся отрицательными в первые 4 – 6 мес после пенициллинотерапии: при первичном серопозитивном периоде сифилиса у 1/3 больных – через 2 – 3 мес, при свежем вторичном – через 7 – 8 мес, при вторичном рецидивном раннем латентном – через 10 – 12 мес и позже. РИФ и РИБТ негативируются значительно медленнее (через 3 – 4 года).

По окончании лечения больных поздними формами сифилиса (поздний скрытый, висцеральный, нейросифилис, поздний врожденный сифилис) КСР и особенно РИФ и РИБТ могут оставаться позитивными всю жизнь. В тех случаях, когда после полноценного лечения сохраняются позитивные реакции РИБТ при наступившей негативации КСР, по мнению некоторых авторов, имеет место так называемая следовая реакция или “серологический рубец”. Наличие инфекционного процесса отрицается. 

Выставляя диагноз "серорезистентный сифилис", мы тем самым утверждаем, что у пациента имеется инфекционный процесс, а это далеко не всегда соответствует действительности, считает Н.И.Ильин и соавт. (1984), расценивая в ряде случаев положительные серологические реакции на сифилис, как следовые.

Многочисленные наблюдения свидетельствуют о возможной задержке или наличии стойко положительных серореакций даже у больных, энергично лечившихся по поводу ранних форм сифилиса (первичный серопозитивный, вторичный и латентный сифилис). Количество таких случаев возрастает по мере увеличения продолжительности заболевания, т. е. срока от момента заражения до начала специфической терапии. Это обстоятельство выдвигает чрезвычайно важную проблему, касающуюся развития серорезистентности сифилиса, интерпретация которой весьма противоречива.

Ложноположительные результаты тестирования

Проблема серорезистентности тесно связана с диагностикой латентных форм сифилиса и стойких “хронических” ложноположительных реакций у здоровых лиц или больных другими заболеваниями (злокачественные новообразования, лейкозы, болезни соединительной ткани, цирроз печени, лепра, малярия и др.). 

При установлении диагноза СР необходимо в первую очередь исключить возможность наличия неспецифических (ложноположительных) серореакций. Ложноположительные результаты могут быть связаны с некоторыми сопутствующими заболеваниями, такими как гепатиты, туберкулез, массивные очаги воспаления и регенерации, новообразования, коллагенозы и др. Эти заболевания приводят к поликлональной активации лимфоидных клеток и, как следствие, образованию антикардиолипиновых антител (реагинов), взаимодействующих с кардиолипиновым антигеном. 

Неправильная трактовка результатов серореакций приводит нередко к грубым диагностическим ошибкам, влекущим за собой драматические и даже трагические ситуации. В этом отношении важную роль играет своевременное тщательное и всестороннее обследование до лечения, чтобы избежать часто встречающуюся гипердиагностику (особенно неведомого сифилиса, lues ignorata). Все ошибки и неточности могут быть устранены при тесном контакте клиницистов и лаборантов. 

Дифференциально-диагностическое значение серологических реакций особенно отчетливо выявляется при титровании исследуемых сывороток крови. Повышенные титры реагинов и антител более характерны для сифилитической инфекции, в то время как титры ложноположительных реакций чаще низкие (1 : 40) и нестабильные, хотя у 3 – 5% могут быть и более высокими (от 1 : 160 до 1 : 640).

Причины формирования серорезистентности у пациентов

Несмотря на многочисленные исследования серорезистентного сифилиса, причины и механизмы развития данного состояния остаются невыясненными. Единая теория развития серорезистентности отсутствует. До сих пор нет чёткого ответа на вопрос: почему у одних больных развивается серорезистентность, а у других — нет.

Остается актуальным изучение эпидемиологических особенностей, сопутствующей патологии, особенностей серологических реакций у больных с серологической устойчивостью после лечения сифилиса. Важно с практической точки зрения определить критерии, позволяющие прогнозировать развитие серорезистентности и, по возможности, предотвратить ее.

Существуют различные данные литературы о причинах возникновения серорезистентности.  Однозначного ответа на вопрос о причинах данного состояния современная наука не дает. Серорезистентность с равной долей вероятности может быть как результатом персистенции в организме L- и цист-форм бледных трепонем (недоступных действию антибиотиков и сохраняющих жизнеспособность благодаря незавершенному фагоцитозу), так вследствие иммунопатологических изменений после перенесенного сифилиса. Эти факторы могут иметь различное значение для каждого конкретного больного и встречаться в разнообразных комбинациях. В настоящее время актуально изучение факторов развития серорезистентности и оценка вклада того или иного из них в формировании серорезистентности.

Часть причин, связанная с тем, что полного уничтожения трепонем не происходит (т.наз. персистенцией бледных тренонем в организме). Это 
поздно начатое специфическое лечение (на поздних стадиях сифилиса)
неполноценное, недостаточно качественное лечение 
прерванное лечение
неверно выбранные схемы лечения,
недостаточные суточные и курсовые дозы противосифилитических средств, 
лечение дюрантными препаратами;
повышение резистентности трепонем к препаратам пенициллина
частое применение антибиотиков по поводу сопутствующих заболеваний  
сопутствующие инфекции и патологии, тяжелые соматические заболевания внутренних органов и нервной системы (Бухарович H.H.. 1971: Винокуров И.Н. и соавт.. 1985). 
сочетание сифилиса с другими инфекциями, передаваемыми половым путем, 

трансформация трепонем  в L-формы, цисты или сохранение трепонем, заключенных в полимембранные фагосомы и находящихся в состоянии сосуществования с организмом хозяина. Работами Н.М.Овчинникова и В.В.Делекаторского (1976) доказана возможность биологического превращение бледной трепонемы с образованием цист- и L-форм возбудителя заболевания с сохранением их до окончания лечения в интактном состоянии в эндотелии капилляров, что позволяет объяснить причины неудач лечения и замедление негативации серологических реакций. 

Изменение (снижение) реактивности организма больного:
профессиональные отравления и другие хронические интоксикации,  
плохие условия жизни, питания, 
хроническая алкогольная интоксикация, 
ВИЧ-инфекция, 
гепатиты,
токсикомания, 
употребление наркотиков; 
фоновая иммунодепрессия — нарушение иммунитета под влиянием внешних или генетических факторов   

Современная серологическая диагностика сифилиса не раскрывает конкретную причину позитивности специфических и неспецифических серологических реакций при отсутствии клинических данных. По мнению И.П. Масеткина и соавт. , при проведении специфического этиотропного лечения сифилиса, как и других инфекционных заболеваний, первоначально исчезает из организма больного возбудитель (антиген), в то время как изменения в организме , вызванные болезнью (в том числе и антитела), исчезают значительно позднее (персистенция антител) или не исчезают вовсе. Изучаемый спектр иммуноглобулинов не дает полной информации о том, что лежит в основе антителообразования: присутствие в организме антигенов бледной трепонемы (т.е. наличие активного или скрытого инфекционного процесса) или «внутреннего образа» антигена.

Согласно другой концепции замедление негативации серологических реакций связывают с патологическими изменениями иммунологического  состояния макроорганизма. На аутоиммунный, аллергический характер серорезистентности указывают ряд исследователей (Буданова Н.В., 1982: Главинская Т.А. и соавт., 1984: Максудов Ф.М.. 1984, Глозман В.Н. и соавт. 1991, Соколовский Е.В., 1995). Иммунологические сдвиги в организме при серорезистентности имеют важное значение не только для изучения ее патогенеза, но и для разработки рациональных способов терапии.  В последние годы доказана высокая значимость иммунорегуляторных нарушениий в формировании СР и ЗНСР. 

Причиной серорезистентности могут быть аутоиммунные процессы в организме. Например, серорезистентность может быть связана в том числе и с антифосфолипидным синдромом — развитием аутоиммунной реакции и появлением антител к широко распространенным фосфолипидным детерминантам, присутствующим на мембранах тромбоцитов, клетках эндотелия, нервной ткани. 

Феномен серорезистентности может быть связан со многими причинами:

1) начало лечения в поздних стадиях сифилиса. Так как при длительном существовании трепонемы в организме больного скорость ее деления замедляется, что снижает эффективность пенициллинотерапии. (Соколовский Е.В., 1995, Чимитова И.А. атореферат);

2) неполноценное лечение (недостаточные суточные и курсовые дозы противосифилитических средств) (Орлова Л. И. 2001, Чеботарев В.В., Павлик Л.В. 2003, Чеботарев В.В., Чеботарева Н.В., Земцов М.А., Павлик Л.В., 2003);

3) наличие сопутствующих инфекций и соматических заболеваний, персистенция хронической инфекции в организме — туберкулез, лепра, малярия, лептоспироз (Глозман В.Н. 1991, Овчинников Н.М. 1987)); Так, системные заболевания, массивные очаги воспаления и регенерации, опухолевый рост могут привести к поликлональной активации лимфоидных клеток и, как следствие, образованию реагинов, взаимодействующих с кардиолипиновым антигеном (Нестеренко В.Г., Аковбян В.А, 2005г.).

4) хроническая алкогольная интоксикация (Соколовский Е.В., 1995, Завьялов А.И. 2001, Вислобоков А.В. 2005);

5) употребление наркотиков (Завьялов А.И. 2001);

6) «фоновая» иммунодепрессия — нарушение иммунитета под влиянием внешних или генетических факторов, а также при ВИЧ-инфекции (Соколовский Е.В., 1995);

7) Возможно, состояние серорезистентности при сифилисе обусловлено генетической предрасположенностью, так как у данных пациентов выявлено повышение частоты антигенов HLA B8, DR3, B18.

8)Острые и хронические гепатиты различной этиологии, сопровождаемые, как правило, цитолитическим синдромом, протекающие с нарушением глобулинового и липидного обмена. ( Вирусные гепатиты 1998, Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. 2001, ШерлокШ, Дули Дж. 1999) 

Индикаторами цитолитическиого синдрома при повреждении гепатоцитов, в первую очередь их цитоплазмы и органоидов, являются ферменты сыворотки крови, прежде всего АсАТ и АлАТ. АлАТ определяется в основном в митохондриях и в небольшой степени в цитоплазме гепатоцитов. Наибольшая гиперферментемия наблюдается при остром гепатите, в меньшей степени при хронических гепатитах различной этиологии и циррозе. ( Шерлок Ш, Дули Дж. 1999) 

В работе Афонина А.В и соавт. при исследовании 486 пациентов с различными формами вирусного гепатита и 91 больного с серорезистентностью после проведенной полноценной терапии сифилиса сделаны следующие выводы: в 5,1 % случаев определялись биологические ложноположительные реакции на сифилис, а у 7,7 % больных сифилисом результаты серологического исследования оставались положительными, что, помимо прочего, может быть обусловлено и наличием гепатитов различной этиологии, в том числе вирусной.

Кроме того, развитию серорезистентности при сифилисе благоприятствуют следующие условия:

1. наличие сопутствующей микрофлоры, вырабатывающей пенициллиназу, нейтрализующую введенный в организм пенициллин (Чеботарев В.В.. Гаевская О.В. 2001);
2. трансформация бледных трепонем в L-формы, цисты, трудно поддающиеся действию пенициллина; (Данилов С.И., Назаров П.Г.2000, Кубанова А.А., Фриго Н.В., Китаева Н.В., Ротанов С.В., 2006)
3. нахождение трепонем в полимембранных фагосомах клеток организма, недоступных для антибиотика; (Данилов С.И., Назаров П.Г.2000)
4. общее нарушение обмена веществ (изменения глобулинового и липидного обмена (Фриго Н.В. 2001);
5. наличие трепонем в инкапсулированных очагах;
6. снижение чувствительности бледной трепонемы к антибиотикам (так Нестеренко В.Г., Аковбян В.А 2005г. говорят о штамме Treponema pallidum слабочуствительном к эритромицину)

   Н.М. Овчинников и соавт. полагают, что серорезистентности благоприятствуют следующие условия: 
наличие сопутствующей флоры, вырабатывающей пенициллиназу, нейтрализующей введенный в организм пенициллин; 
переход бледных трепонем в L-формы, цисты, гранулы, трудно поддающиеся действию пенициллина; 
нахождение трепонем в полимембранных фагосомах клеток организма, недоступных для антибиотика; 
нарушение обмена веществ; 
наличие трепонем в инкапсулированных очагах. 

Причина развития серорезистентности остается неизученной, однако доказано, что чем позже начато лечение, тем чаще развивается серорезистентность. У этих больных обнаружено повышение уровня INF-γ, что отражает преобладание иммунорегуляции по Th-1 типу . 

Замедленная негативация серологических реакций

В случае, если через год после полноценного лечения по поводу ранних стадий сифилиса негативация РСК или РМП не наступает, но отмечается снижение титра реагинов (не менее, чем в 4 раза) или снижение степени позитивности РСК от резко положительной до слабо положительной, данное состояние получило название замедленная негативация серологических реакций (ЗНСР). По данным разных авторов, ЗНСР после терапии сифилиса с использованием различных методик составляет от 15% до 30%.

Вопрос о замедлении негативации серологических реакций после полноценного лечения сифилиса остается одним из важных в сифилидологии, так же, как и проблема серорезистентности. Замедленная негативация серореакций часто принимается за СР, т.к. временные рамки этого явления достаточно размыты. Разночтения отчасти вызваны и тем, что оценивается степень позитивности серореакций (от + до 4+), т.е. сам способ оценки достаточно субъективный. 

Считается, что причины возникновения ЗНСР те же, что и для СР — персистенция бледных тренонем в организме и иммунные нарушения.

Проблема изучения причин ЗНСР сохраняет свою актуальность, привлекая внимание многих исследователей. Сведения о механизмах ЗНСР после лечения ранних форм сифилиса нередко носят противоречивый характер и требуют дополнительного изучения.

Сохранение бледных трепонем в организме как причина серорезистентности

Бледная трепонема имеет особые свойства, которые позволяют ей «ускользать» от иммунной системы человека и от воздействия антибиотиков. Изучение морфологии бледной трепонемы с помощью электронного микроскопа позволило установить неизвестные ранее звенья патогенеза заболевания, возможность трансформации ее в L-формы, цисты, гранулы, трудно поддающиеся действию пенициллина, нахождение спиралевидных форм трепонем в полимембранных фагосомах, в инкапсулированных очагах клеток организма, недоступных для антибиотика.

Многие учёные считают фактором возникновения сероустойчивости наличие скрытых очагов бледных трепонем, осумковавшихся глубоко в тканях, где они недоступны воздействию лекарственных препаратов. Это положение достаточно убедительно продемонстрировано в работах Collart P. и соавторов. Экспериментальные исследования P. Collart et al. показали, что поздно начатое лечение, даже качественное, не способно полностью ликвидировать в организме больного все бледные трепонемы, которые сохраняются в осумкованных очагах в виде маловирулентных или невирулентных форм. Этим исследователям удалось создать экспериментальный сифилис у кроликов, зараженных материалом, взятым из лимфоузлов больных серорезистентным сифилисом, сформировавшимся после поздно начатого (от 6 месяцев до 2  лет) лечения вторичного рецидивного сифилиса.

Доказано, что при состоянии серологической резистентности, бледные трепонемы проникают в маловаскуляризированные ткани (ткани с малым количеством кровеносных сосудов и капилляров), малодоступные для иммунокомпетентных клеток и антибиотиков. ДНК бледной трепонемы обнаружена в лимфоузлах, сухожилиях, костях у лиц с положительными серологическими реакциями крови. Бледные трепонемы в организме сосуществуют с организмом хозяина, трансформировавшись в L-формы, цисты или заключенные в полимембранные фагосомы , обеспечивая в то же время антигенную стимуляцию. Присутствие бледной трепонемы в тканях поддерживает гуморальный иммунный ответ, что и проявляется положительными серологическими реакциями крови на сифилис.

Таким образом, формирование серорезистентности после лечения сифилиса может быть связано с сохранением в организме больного бледных трепонем. При этом предположенииперсистенция возбудителя в организме объясняется как результат нарушений регуляции функционирования макрофагального звена иммунитета, развивающихся под действием инфекционного агента и/или связанными с генетической предрасположенностью. 

L-формы и цист-формы бледной трепонемы, как возможная причина формирования серорезистентности

Ряд исследователей связывают развитие СР с появлением в организме инфицированного сифилисом человека цист-формы устойчивого выживания и размножения бледной трепонемы с персистенцией ее в период латентного течения сифилиса. Описаны L-формы Т. pallidum, представляющие собой шаровидные или округлые образования разной величины и электронной плотности, являющиеся эволюционными формами возбудителя сифилиса со сниженной антигенностью, которые обеспечивают сохранение его в неблагоприятных условиях выживания, и развития так называемой тахифилаксии (устойчивость возбудителя к повторным курсам специфического лечения), причем одним из факторов появления таких форм выживания является проведение неадекватного лечения.

Еще в 1951г. E. Klieneberger-Nobel, основоположник учения о L-формах микроорганизмов, на основании литературных данных предположила, что гранулярные формы возбудителя сифилиса являются наиболее устойчивыми регенеративными формами и одной из фаз L-форм бледной трепонемы, ответственной за период латенции инфекции. В.Д. Тимаков также придавал L-формам основное значение в патогенезе инфекций, протекающих хронически, латентно, имеющих рецидивирующий характер (туберкулез, сифилис, бруцеллез). Общепринято мнение, что L-формы представляют собой приспособительную изменчивость микробов под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды (В.Д. Тимаков, В. Я. Каган, 1961, 1967, 1973).

Л.М. Устименко (1964-1983) впервые разработала методику получения L-форм бледной трепонемы, детально изучила их свойства и особенности как в культуре, так и в эксперименте на животных. Основные положения ее исследований заключаются в следующем. L-формы возбудителя сифилиса имеют 4 фазы развития, первой из которых являются гранулярные формы, наиболее устойчивые к внешним воздействиям, в частности — к пенициллину. Выяснено, что L-формы трепонемы и культуры — ревертантны более, чем в 20 раз устойчивее к пенициллину, чем исходные спиралевидные формы. Выявлена способность бледных трепонем превращаться в L-формы в зависимости от фазы роста популяции и концентрации пенициллина. Л.М. Устименко впервые установила в эксперименте на кроликах, что бледная трепонема в латентном периоде заболевания превращается в гранулярные и L-формы и персистирует в организме животных, являясь определенным звеном в естественном цикле развития трепонемы в организме. Важное теоретическое и практическое значение имеет наблюдение Л.М. Устименко о L-трансформирующем влиянии на возбудителя сифилиса соответствующих иммунных сывороток, особенно если помимо антител в сыворотке крови содержится пенициллин, а на L-формы губительно действуют только дозы пенициллина в десятки раз превышающие дозы, принятые для извитых форм.

Беднова В.Н. (1956) изучала антигенные свойства гранулярных форм культуральной бледной трепонемы путем иммунизации ими кроликов и морских свинок с последующим исследованием крови в реакциях лизиса и агглютинации, контролем служила иммунизация лабораторных животных извитыми формами бледных трепонем. Полученные результаты показали, что гранулярные и извитые формы обладают аналогичными антигенными свойствами, но у гранулярных форм они слабее. Также обращают на себя внимание наблюдения Бедновой В.Н., полученные в 60-х годах прошлого века при исследовании в РИФ сывороток крови пациентов, имевших сифилис в анамнезе. При этом в ряде случаев при отрицательных результатах всех серологических реакций, в том числе и РИФ, на протяжении несветящихся теней трепонем выявлялись яркие (4+) зерна — гранулы, что указывало на наличие у этих пациентов в крови большого количества антител только к гранулярным формам трепонемы, обладающих сильным специфическим антигенным свойством.

Скрытый сифилис как причина серорезистентности

Многочисленные данные свидетельствуют о преимущественном развитии CP из скрытых форм сифилиса. Увеличение количества больных скрытым сифилисом является общемировой проблемой. Скрытое течение сифилитической инфекции можно рассматривать как предрасполагающий фактор к развитию CP и замедленной негативации серологических реакций.

Генетические причины возникновения серорезистентности

В формировании серорезистентности и замедленной негативации серореакций, по данным некоторых исследователей, могут играть роль генетически обусловленные особенности реагирования иммунной системы отдельных больных на внедрение бледной трепонемы.

В настоящее время установлено, что различная видовая и индивидуальная чувствительность к инфекциям в значительной степени обусловлена наследственными механизмами. Кроме того, известно, что высота иммунного ответа также генетически детерминирована. Установлено, что гены, контролирующие силу иммунного ответа, находятся в тесной связи с главным комплексом гистосовместимости. 

Возможно, что развитие серорезистентности связано с генетическим дефектом макрофагов, так как существует корреляция между распределением гистосовместимости в разных группах больных сифилисом, в частности, у больных серорезистентным сифилисом отмечено повышение частоты носительства антигенов HLA-B8, DR-3, B-18.

Недостаточное, ненадлежащее или позднее лечение как фактор возникновения серорезистентности

Современная антибиотическая терапия окончательно решила вопрос об излечимости сифилиса. Однако, методы специфического лечения сифилиса не всегда обеспечивают негативацию стандартных серологических реакций (КСР, РИБТ и РИФ) и могут привести к формированию серорезистентности при сифилисе. К началу 2000-ных серорезистентность при сифилисе при лечении различными методиками, по данным разных авторов, составляла 15-30%. 

Увеличение процента развития серорезистентности пациентов после проведенного полноценного специфического лечения сифилиса специалисты объясняют высокой заболеваемостью сифилиса в период эпидемии 90-х гг., широкое применение дюрантных препаратов пенициллина, укорочение продолжительности лечения, несоответсвие длительности основного и дополнительного лечения принятым схемам. Все это необходимо учитывать при решении вопроса о причинах серорезистентности после лечения.   

1. Неполноценное или поздно начатое лечение является одной из главнейших причин развития серорезистентности. 


2. Известно появление резистентных форм возбудителя к макролидам. Сообщения о случаях резистентности клинических проявлений сифилиса к традиционным антибактериальным препаратам (пенициллину и макролидам) вызывают серьезную обеспокоенность специалистов. 

Макролиды – это группа лекарственных препаратов, большей частью антибиотиков (производящихся, главным образом, в форме таблеток) со сложной циклической структурой, являющаяся наиболее безопасной группой антимикробных средств. 

3. Применение дюрантных препаратов пенициллина 

С 1993 г. в России для лечения сифилиса, в том числе его скрытых и поздних форм, стали применяться пролонгированные препараты пенициллина. Широкое применение для лечения ранних форм сифилиса нашли такие препараты пенициллина пролонгированного действия, как экстенциллин, ретарпен (действующее вещество бензатин-бензилпенициллин G). Широкому внедрению этих препаратов сопутствовал рост числа неудач в терапии сифилиса - серологической резистентности, замедленной негативации серологических реакций и даже клинических рецидивов, - что свидетельствует о недостаточной эффективности дюрантных препаратов пенициллина при некоторых формах заболевания. За годы использования этих препаратов по западной модели, которая предполагает создание и поддержание определенной концентрации антибиотика в крови и тканях только за счет немногочисленных инъекций пролонгированных препаратов пенициллина, число случаев развития СР после лечения вторичного свежего сифилиса заметно увеличилось. Копирование с 1995 года зарубежных схем лечения и отсутствие собственных исследований, обосновывающих их целесообразность с позиций доказательной медицины, привело к тому, что появились пациенты с серорезистентностью (20-30 %), преимущественно пролеченные бензатин-бензилпенициллином. 

По данным разных авторов, частота возникновения СР после лечения бензатин бензилпенициллином вторичного рецидивного и раннего скрытого сифилиса с продолжительностью заболевания свыше 6 месяцев достигает 25 – 35% и даже более. Эти цифры, невозможные в прошлом, в эпоху курсового и хронически перемежающегося лечения водорастворимым пенициллином, неоспоримо свидетельствуют о снижении качества терапии больных сифилисом, когда заболевание не излечивается, а переводится в латентную форму.  Нельзя  пренебрегать значительным ростом числа случаев СР (в 2,3 – 2,8 раза), зарегистрированным после повсеместного внедрения в практику бензатин бензилпенициллина, поскольку за этим состоянием с высокой долей вероятности скрывается персистенция в организме активных трепонем. 

В ранее проводимых исследованиях на базе ГКБ №14 и ГУ ЦНИКВИ (В.С. Мыскин, О.К. Лосева, Г.Л. Катунин, 2003г.), было доказано, что самый высокий риск развития серорезистентности отмечается у пациентов получавших лечение по поводу ранних форм сифилиса такими препаратами пенициллина, как бициллины-1, -3, -5, экстенциллин, ретарпен. А также по схеме использования на начальных этапах растворимых форм пенициллина, которые дают высокую концентрацию антибиотика в крови и тканях пациентов, с последующим переходом на дюрантные пенициллины, что приводит к резкому снижению распределения антибиотика в организме. Эти же исследования показали, что самым неэффективным препаратом резерва оказался сумамед (риск возникновения серорезистентности составил 25%).

Применение массивных доз пенициллина и его пролонгированных препаратов оказывает существенное влияние на снижение иммунитета больных, к тому же дюрантные препараты (ретарпен, экстенциллин и др.) в лечебных дозах не проникают через гематоэнцефалический барьер. Применение дюрантных препаратов пенициллина не позволяет достичь адекватных концентраций антибиотика во всех тканях организма, в частности нервной. Эти препараты могут оказаться недостаточно эффективными при лечении больных с признаками поражения нервной системы даже в ранних стадиях сифилиса. 

Известны случаи развития манифестного нейросифилиса спустя несколько месяцев после окончания специфической терапии вторичного свежего сифилиса пролонгированными препаратами пенициллина в соответствии с рекомендованными методиками. В публикациях нередко приводятся описания случаев развития нейросифилиса, особенно у больных, лечившихся экстенциллином и ретарпеном по поводу раннего скрытого и вторичного рецидивного сифилиса, чаще при лечении поздних рецидивов. При исследовании спинномозговой жидкости больных с СР патологические изменения ликвора выявляются в 23 – 27% и даже в 47,7% случаев. Таким образом, за состоянием СР часто стоит сифилис нервной системы, не только бессимптомный, но и манифестный, не диагностированный своевременно из-за отказа пациентов от люмбальной пункции и неадекватно леченный ввиду применения пролонгированных препаратов, плохо проникающих через гематоэнцефалический барьер. 

Как свидетельствует накопленный за это время опыт применения данных препаратов, частота серорезистентности после лечения больных ранними формами сифилиса экстенциллином варьирует  от 1,7 до 10 %, ретарпеном – от 2 до 5 %. Оба эти препарата оказались достаточно эффективными при лечении первичного и вторичного свежего сифилиса. Серорезистентность после их применения отмечалась исключительно редко (1,5 %) или отсутствовала.

Лечение вторичного рецидивного сифилиса экстенциллином заканчивалось формированием серорезистентности в 49,2 % случаев, а скрытого раннего сифилиса – в (42,3 – 57,4) % случаев. Негативация серологических реакций у пациентов, лечившихся экстенциллином по поводу вторичного рецидивного и раннего скрытого сифилиса, произошла лишь в 70 % и 77 % через 1,5 и 2,5 года соответственно. 

Наблюдения последних лет свидетельствуют о том, что эти препараты следует использовать для лечения только первичного и вторичного сифилиса с длительностью болезни не более 6 месяцев. При лечении пролонгированными препаратами больных вторичным рецидивным и скрытым ранним сифилисом частота случаев серологической резистентности достигает 32-38%, а замедленная негативация наблюдается почти всегда, что делает применение этих препаратов нецелесообразным.

Если при лечении натриевой солью бензилпенициллина больных не произошло четырёхкратного снижения титров нетрепонемных тестов к шести месяцам после окончания терапии, а к году реакция микропреципитации остаётся положительной, то серорезистентность надо устанавливать через 1 год. При четырёхкратном снижении титра нетрепонемных тестов к 6 месяцам, но отсутствии негативации комплекса серологических реакций в дальнейшем серорезистентность необходимо устанавливать к 1,5 годам. 

Поиск новых методов лечения с использованием как специфических, так и не специфических препаратов у пациентов с серорезистентностью после лечения сифилиса продолжается. При этом, препараты средней дюрантности обладают рядом преимуществ по сравнению с бензатин бензилпенициллином  и могут быть рекомендованы для более широкого применения в амбулаторной практике.

ЗНСР и дополнительное лечение

Если через год после полноценного лечения негативация нетрепонемных тестов (НТТ) не наступила, но отме- чается снижение титра реагинов (по меньшей мере в 4 раза) или снижение степени позитив- ности от резко положительной до слабо положительной, то эти случаи рассматривают как замедленную негативацию серологических реакций и наблюдение продолжают еще 6 меся- цев. Если в течение этого времени продолжается снижение степени позитивности НТТ, то наблюдение можно продолжить еще 6 месяцев. В отсутствие дальнейшего снижения степе- ни позитивности НТТ проводят дополнительное лечение. В этих случаях назначается дополнительное лечение.

Смешанные инфекции как причина серорезистентности

Смешанное инфицирование играет важную роль в формировании серологической устойчивости. Сифилис и уретрогенные инфекции, передающиеся половым путём (ИППП) – хламидиоз, микоплазмоз, трихомониаз, герпес и др., имеют общие социальные и поведенческие факторы риска и, в связи с этим, часто присутствуют в одной и той же популяции. Уретрогенные ИППП выявляются у 60-70 % больных ранними формами сифилиса. 

Сифилис протекает в сочетании не только с другими ИППП, но и вирусными гепатитами, туберкулезом, что может существенно влиять на ход лечения сифилиса, т.к. организм больных с сочетанной инфекцией совершенно по-другому реагирует на атибиотики. В результате смешанного инфицирования не только происходит изменение механизмов инфекционного процесса, но и может возникать резистентность к лечению. 

Особая роль отводится хламидиям C. trachomatis – уникальным бактериям с внутриклеточным циклом развития, поражающим не только клетки эпителия мочеполовых органов, но и иммунной системы, в частности лимфоциты и макрофаги. 

Поэтому, можно предполагать, что ассоциация сифилиса с другими ИППП и, прежде всего, с урогенитальным хламидиозом может быть важным фактором формирования серорезистентности и что причины последней обусловлены имеющимися у этих больных иммунологическими нарушениями.

Другие соматические заболевания и их роль в формировании серорезистентности

В литературе описана реакция обострения (интоксикация, усиление воспалительных явлений в пораженных тканях, токсический шок), развивающаяся в начале специфической терапии больных сифилисом, с формированием в дальнейшем серологической устойчивости. Показано, что ни реакция обострения, ни степень её выраженности не имеют прогностической значимости в отношении формирования серорезистентности. 

Вместе с тем отмечается значимость таких факторов, как перенесенные и сопутствующие соматические заболевания, хроническая алкогольная интоксикация, длительность сифилитической инфекции. В то же время, в литературе существует мнение, что наличие различных соматических заболеваний у больных сифилисом на современном этапе не является существенным фактором, влияющим на развитие серорезистентности, а формирование данного состояния обусловлено сроками от момента заражения до начала специфического лечения, а также недостаточностью лечения, назначаемого без учёта давности инфекционного процесса.

Опасность серорезистентности как предвестника нейросифилиса

Серорезистентность опасна своими последствиями. По данным отечественной литературы, среди пациентов с серорезистентностью высок удельный вес лиц с патологией ликвора (до 30%), что служит основой для формирования в будущем манифестных форм нейросифилиса. При проведении спинномозговой пункции лиц с СР, изменения в спинномозговой жидкости (положительные серологические реакции, повышенное содержание белка, цитоз), в сочетании с неврологической симптоматикой позволяют установить нейросифилис примерно у половины пациентов. 

Психологические проблемы серорезистентности

За последние годы тысячи людей, переболевших сифилисом, стали сероположительными. Очень важно понимать, связаны ли положительные результаты серологических реакций с замедленной негативацией или с развитием устойчивой серопозитивности т.е. серорезистентности. 

Сохраняясь после проведения дополнительного лечения, серорезистентность является причиной морального дискомфорта больных, когда у них при обследовании в случаях поступления на работу, периодических медицинских осмотров, беременности, госпитализации и т.д. выявляются положительные результаты тестов на сифилис. Помимо психоэмоциональной травмы, связанной с необходимостью признания перенесенной инфекции и постоянных объяснений причин положительных реакций, эти люди могут действительно испытывать нужду в дополнительном или профилактическогом лечении.

Иммунная система при серорезистентности           

Течение и исход инфекции в значительной степени зависят от иммунологического состояния макроорганизма. Серорезистентность не всегда является показателем незавершенного лечения, но она указывает на стойкие иммунобиологические сдвиги в организме больного, перенесшего сифилис. Понимание иммунологических сдвигов в организме при серорезистентности важно не только для изучения патогенеза этого состояния, но и, в первую очередь, для разработки оптимальных методов лечения пациентов с серорезистентностью при сифилисе.   

Несмотря на многолетние усилия как отечественных, так и зарубежных ученых, в настоящее время нет единого мнения о состоянии иммунологических реакций при серорезистентном сифилисе, а представленные результаты исследований весьма неоднозначны. Данные исследователей разноречивы и недостаточны для формирования полной картины иммунорегуляторных особенностей у больных с CP и ЗНСР. Только комплексная оценка иммунного статуса с использованием современных методов иммунологических исследований и анализа анамнестических данных в сочетании с соматическим обследованием, может привести к формированию единой концепции развития CP и ЗНСР.

*******
Исследования показали, что при серорезистентности в организме больных имеются признаки неполной элиминации трепонемного антигена. Этому в значительной мере способствуют дисбаланс и дисфункция клеток иммунной системы. Изменения более существенные обнаруживаются у лиц, лечившихся по поводу рецидивного и раннего скрытого сифилиса. Эти сдвиги иммунитета характеризуются увеличением уровня IgG и специфических IgM, а также повышением продукции ИЛ-1 и ИЛ-2, что свидетельствует о наличии специфической антигенной стимуляции. В ряде случаев нарушается функция Т-клеточного звена иммунитета за счет активации Т-супрессоров и снижения хелперной функции.
******

 ********   или когда приводятся достаточно убедительные, но все же косвенные доказательства, к примеру, обнаружение трепонемспецифического IgM. 

Соколовским Е.В. и соавторами доказано, что уровни содержания специфического Ig M в сыворотке крови при серорезистентном сифилисе соответствуют таковым при манифестных формах сифилиса. Кроме того, повышение выработки специфического Ig G, а также повышенный нейтрофильный фагоцитоз у больных с серорезистентным сифилисом связывают с присутствием инфекционного агента в организме .


Имунные нарушения при серорезистетности

Серорезистентность возникает на фоне существенных нарушений иммунной системы, роль которых при сифилисе активно исследуется. Исследования показали, что при серорезистентности в организме больных наблюдается дисбаланс и дисфункция клеток иммунной системы.  С целью совершенствования схем терапии и определения иммуногенеза CP и ЗНСР многие авторы, как у нас в стране, так и за рубежом пытаются исследовать и трактовать отдельные иммунологические сдвиги у пациентов с CP и ЗНСР, отдавая предпочтение углубленному анализу динамики отдельных показателей или звеньев иммунитета.

Серорезистентность сопровождается нарушениями клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Данные проведённых ранее исследований показывают, что у больных ранними формами  сифилиса со стойко положительными серологическими реакциями после лечения, по сравнению с пациентами со своевременной негативацией серологических реакций, имеются изначально более глубокие нарушения клеточного иммунитета и факторов естественной резистентности (значительное снижение количества Т-хелперной субпопуляции лимфоцитов, низкий индекс иммунорегуляции, более высокий уровень активированных Т-лимфоцитов, снижение количества естественных киллеров). 

Эти изменения, возможно, имеют компенсаторное значение и свидетельствуют о наличии антигенной стимуляции, приводящей к более интенсивной выработке антитрепонемных антител. Снижение числа естественных клеток-киллеров у пациентов данной группы может быть свидетельством хронизации инфекционного процесса и низкой функциональной активности Т-хелперных лимфоцитов (в частности, Тh-1, продуцирующих гамма-интерферон). 

Напротив, у пациентов со своевременной негативацией серологических реакций имеет место более низкий уровень активированных Т-лимфоцитов (даже их значительное снижение) и существенное увеличение количества естественных киллеров

При серорезистентном сифилисе иммунограмма имеет следующие особенности: повышение активности цитолитических Т-клеток и натуральных киллеров, что типично для хронического течения инфекции. В то же время отмечаются признаки декомпенсации иммунной защиты. Цитолитический потенциал NK уменьшен вследствие снижения содержания CD16+NK-клеток, обладающих самой высокой среди NK-клеток цитолитической активностью [Баткаев Э.А., Шапаренко М.В., Щербаков М.А., 2000, Щербаков М.А., 2001]. Количество моноцитов значительно превышает норму. Абсолютное и относительное содержание нейтрофилов в крови больных вторичным сифилисом также повышено. Что, вероятно является результатом компенсаторной реакции, вследствие выраженного снижения функции этих клеток. Несмотря на то, что интенсивность и активность фагоцитоза соответствует уровню нормальных значений, отмечается снижение показателей индуцированного НСТ-теста, низкий уровень фагоцитарного числа. Все эти изменения в сочетании с существенным снижением функционального резерва нейтрофилов у больных свидетельствуют об истощении бактерицидных кислородозависимых механизмов и показывают, что система фагоцитоза работает на пределе своих возможностей. (Фаст, 2006)

При изучении гуморального звена иммунитета были выявлены следующие особенности: увеличение содержания β-глобулинов и α-глобулинов, начиная со стадии вторичного сифилиса. На ранних стадиях инфекции достоверно увеличивается только количество IgM, позднее происходит также нарастание уровня и IgG. В то же время, усиленный синтез иммуноглобулинов при ранних формах сифилиса сочетается со снижением гемолитической активности сыворотки. 

Изменения уровней цитокинов у больных с серорезистентностью имеет разнонаправленный характер. Исходно отмечается снижение концентрации IL-2,  IL-10 и γ-IFN, некоторое повышение IL-lβ, IL-4, IL-6 и TNFα. Повышение уровня IL-4 у больных с серорезистентностью при сифилисе может указывать на преобладание реакций гуморального иммунитета, которые, в отличие от клеточно-опосредованных реакций, приводят не к элиминации трепонем, а к длительной персиситенции возбудителя в макроорганизме.

Иммунные нарушения как фактор возникновения серорезистентности

Важная роль в формировании серорезистентности отводится иммунологическим нарушениям при сифилисе, состоянию реактивности макроорганизма. Ряд авторов считают, что у больных серорезистентным сифилисом снижается количество  Т-лимфоцитов на 50 %, а В-лимфоцитов на 20 % ниже нормы и под действием пенициллинотерапии данные показатели нормализуются. 

В то же время, другие авторы отмечают незначительное отличие содержания Т-лимфоцитов от среднестатистического уровня у больных серорезистентным сифилисом, а количество В-лимфоцитов достоверно повышено, что коррелировало с повышенным содержанием Ig G и Ig M в крови больных. 

Установлены достоверные иммунные отклонения у больных с серорезистентным сифилисом: 
снижение Т-супрессоров, 
снижение количества В-лимфоцитов, 
увеличение содержания Ig A и Ig G, 
снижение пролиферативной активности лимфоцитов периферической крови
отсутствие восстановления пролиферативного ответа экзогенным интерлейкином-2 лимфоцитов, обработанных циклоспорином А. 

Серорезистентность может иметь место и при отсутствии признаков иммунодефицита, однако её частота наиболее высока именно у больных с иммуносупрессией. Наиболее наглядно это проявляется у ВИЧ- инфицированных больных сифилисом, у которых иммунодефицит вследствие ВИЧ - инфекции приводит к изменению клинических проявлений сифилиса и отрицательно влияет на эффективность лечения  

В работе Семенухи К.В. (1996 г.) показано, что в формировании серологической резистентности важную роль играют заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, вредные привычки (алкоголизм, наркомания). Автор установил, также, следующие иммунологические нарушения – выраженное количественное и качествен- ное угнетение Т и В - звеньев иммунитета, неспецифических факторов защиты (фагоцитарной активности лейкоцитов, титра комплемента), нарушение биоэнергетического обмена в иммунокомпетентных клетках, заключающиеся в снижении содержания адениловых нуклеотидов, энергоза- ряда, креатинин фосфата.

Иммуногенетические причины серорезистентности

Важную роль в восприимчивости к сифилису, а также в развитии серорезистентности играют иммуногенетические механизмы. В частности наличие антигенов главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex, MHC ). 

Главный комплекс гистосовместимости – комплекс тесно сцепленных генетических локусов и кодируемых ими молекул, ответственных за развитие и регулирование иммунного ответа и тканевую совместимость. Это главный фактор, определяющий иммунологическую индивидуальность. Такая система существует у каждого вида млекопитающих. Синонимом MHC человека является система HLA (human leukocyte antigens). 

Человеческие антигены MHC носят название человеческие лейкоцитарные антигены (HLA).  Антигены HLA играют важнейшую роль в регуляции иммунного ответа на чужеродные антигены и сами являются сильными антигенами. На сегодняшний день эти антигены обнаружены практически во всех клетках, имеющих ядро. Система HLA характеризуется чрезвычайно высоким уровнем полиморфизма, то есть содержит гены, которые проявляются более чем в одной фенотипической форме и наследуются в связи с законами Менделя. Этот полиморфизм приводит к существованию необычайно сложной системы презентации антигена. У человека гены MHC расположены на коротком плече 6-й хромосомы. 

Антигены HLA подразделяются на две группы: антигены класса I и класса II. Атигены класса I образуют комплексы антигенов, расположенных в трех смежных локусах (HLA-А, HLA-В, HLA-C). Антигены HLA-D организованы в комплексы, содержащие антигены HLA-DR (D-родственный), HLA-DQ и HLA-DP. В пределах комплекса HLA расположены и другие важные гены, кодирующие, например, ФНО-α и ФНО-β, родственный им лимфотоксин LTB. До того как антигенспецифичная CD4+ T-клетка сможет узнать экзогенные антигены, в том числе чужеродные молекулы или микроорганизмы, они должны быть подвергнуты интернализации, расщеплению на пептидные фрагменты (в процессе опосредованного рецепторами эндоцитоза или фагоцитоза) и связаны с пептидсвязывающей щелью молекулы MHC. Молекулы MHC могут активировать CD4+ T-клетки, индуцировать их пролиферацию и секрецию различных цитокинов. В этом процессе важную роль играет фактор некроза опухолей альфа, выделяемый антигенпрезентирующими клетками. Он приводит к образованию радикалов кислорода, способных уничтожать внутриклеточные микроорганизмы. Более того, активированные CD4+ T-клетки могут стимулировать образование антител В-клетками. Оба механизма направлены на уничтожение внеклеточных патогенов, в том числе и на Treponema pallidum. (Бурместер Г.-Р., Пецутто А. 2007)

Так, в результате HLA-типирования у больных разными формами сифилиса различные авторы обнаруживали снижение частоты антигена HLA-А9, HLA-CW4 и повышение антигенов HLA-В группы. Так по данным Мажникова А.Т., HLA-В7 антиген при раннем сифилисе встречается чаще, чем у здоровых лиц и при позднем сифилисе, HLA-В18 антиген повышен при всех видах сифилиса (ранних, поздних формах), а при серорезистентности его уровень значительно выше, чем при других видах сифилиса. При типировании лимфоцитов больных сифилисом по локусу HLA-DR у них чаще. Чем у здоровых, встречается антиген HLA- DR2. У больных серорезистентным сифилисом была повышена частота антигена HLA-DR3 по сравнению как с больными другими формами сифилиса, так и со здоровыми лицами. С антигенами HLA-B7 и HLA-DR2 связывают низкую Т-клеточную иммунореактивность, при сохраненной активности В-клеточного иммунитета. (Мажников А.Т., 1993)

По данным Обухова А.П. у всех больных сифилисом повышена частота встречаемости антигенов HLA-А1, HLA-В17, HLA-В40. в то же время частота встречаемости антигена HLA-В5 у больных ниже по сравнению со здоровыми донорами. (Обухова А.П., 2007) По данным Вязминой Е.С. и соавт у больных с серорезистентностью при сифилисе уровень sHLA-I имеет пониженное значение, по сравнению с уровнем данного антигена у здоровых людей. Уровень растворимого sCD50 антигена (sCD50 — антиген адгезии) в сыворотках крови больных серорезистентностью также значительно ниже уровня sCD50 в группе здоровых доноров. Механизм ассоциации аллелей HLA с предрасоложенностью к заболеваниям и уровнем иммунореактивности выяснен не полностью и до сих пор служит предметом многочисленных исследований.

Гипотеза о существовании входящих в систему HLAIr-генов, аллели которые находятся в неравновесном сцеплении с аллелями других локусов HLA (вероятнее всего В-D), в настоящее время является наиболее правдоподобной по данным Авербаха М.М. и соавт.(1985г). Есть исследования, подтверждающие связь HLA с силой иммунного ответа человека против антигенов ряда возбудителей инфекционных заболеваний (Сочнев А.М., и соавт., 1967)

Антиидиотипические антитела и их роль в формировании серорезистентности

В формировании серорезистентности и замедленной негативации серореакций, по данным некоторых исследователей, могут играть роль антиидиотипические антитела, генетически обусловленные особенности реагирования иммунной системы отдельных больных на внедрение бледной трепонемы.

Заслуживает внимания работа Данилова С.И., в которой показано, что одной из причин относительной серорезистентности являются сетевые идиотипические взаимоотношения в иммунной системе с выработкой антиидиотипических аутоантител, направленных на антитела к бледной трепонеме. Они способны вызывать специфический иммунный ответ и сохраняются после исчезновения инфекционного агента. Так же, автор предложил определять степень активности процесса с помощью тестов РИФ-абс Ig М и ИФА Ig М, IgG, что позволяет провести дифференциальную диагностику истинной серологической резистентности от других её вариантов. 

Иоффе В.И. (1974), Канкель и Лосс (1975), Данилов С.И. и соавт. (2000) пытались объяснить формирование относительной серорезистентности наличием иммуноглобулинов идиотипов. Они писали, что идиотип является уникальной характеристикой антител определенной специфичности, а также клона. Продуцирующего эти антитела. Появление в организме антител новой специфичности сопровождается появлением нового идиотипа. Который, в свою очередь, расценивается иммунной системой как антиген, вызывая формирование антиидиотипических антител. 

Известны антиидиотипические антитела альфа- и бета-типа, направленные, соответственно, на детерминанты перекрестно-реагирующих идиотипов и сайт- ассоциированных идиотипов (связанных с активным центром антитела). Антиидиотипические антитела бета- типа, в свою очередь, индуцируют образование антител, сходных по специфичности с антителами к антигену, запустившему первичный иммунный ответ, при отсутствии этого антигена. (Erne N.K.1985) Таким образом, внешний антиген вызывает каскад последовательных иммунологических реакций, состоящий в образовании антител, анти-антител, анти-анти-антител., которые могут продолжаться неограниченно долго (Paul W.E. 1984) и составляют так называемую идиотипическую сеть.

Факторами, предрасполагающими к формированию антиидиотипических антител, могут быть длительное скрытое течение сифилиса при отсутствии специфической терапии и индивидуальные, генетически обусловленные особенности иммунологического реагирования.

Длительное течение инфекционного процесса предрасполагает естественное развитие всего спектра иммунологических реакций, включая образование антиидиотипических антител, которые способны воспроизводить структурные и функциональные свойства номинального антигена. Хорошо известно, что присутствие в организме антигена — основное условие не только для начала, но и для поддержания иммунного ответа. Элиминация антигена прерывает иммунный ответ, предотвращая его развитие и приводя к отмене формирования всех его последующих этапов, в том числе иммунологической памяти. (Gray D., Matzinger P. 1991) 

Можно предполагать, что при манифестном начале сифилитического процесса назначение антибиотиков прерывает как развитие инфекции, так и развертывание всего каскада иммунологических реакций, что, как известно, приводит в конечном итоге к выздоровлению больного и негативации серологических реакций. В отличие от этого, у больных с длительным скрытым течением инфекции создаются условия продвижения к более поздним стадиям иммунного ответа с формированием идиотип-антиидиотипических сетевых реакций, которые, по-видимому, отличаются от иммунологических реакций начального периода меньшей зависимостью от патогенного микроорганизма и, следовательно, относительной чувствительностью к терапевтическому воздействию (применение антибиотиков).

Совокупность этих факторов создает у таких больных условия для активации сетевых идиотип- антиидиотипических взаимодействий, приводя к формированию и длительной персистенции относительно замкнутого иммунологического цикла, не реагирующего на проводимое лечение даже после исчезновения инфекционного начала. Функционирование такого «стерильного» иммунологического цикла будет проявляться длительным поддержанием продукции антител к антигенам бледной трепонемы за счет индуцирующего влияния антиидиотипических антител на соответствующие идиотип-позитивные Т- и В- клетки, составляющие клеточный банк иммунологической памяти.

Серорезистентность удовлетворяет этим условиям и может формироваться на основе описанных патогенетических механизмов.

Данилов С.И., Назаров П.Г. 2000 в своей работе на 30 сыворотках больных серорезистентным сифилисом показали, что в 60% выявлялись антиидиотипические антитела, что свидетельствовало о наличии механизма сетевых антиидиотипических взаимодействий, а не присутствием антигена бледной трепонемы. В работе Мажникова А.Т. предлагается выявлять причину серорезистентности по тестированию лимфоцитов различными антигенами. 

Так, если положительный ответ возникает на стимуляцию лимфоцитов трепонемным антигеном и митогеном лаконоса, то это расценивается, как индивидуальную способность организма реагировать ни стимуляторы. Такие пациенты, по мнению автора, не нуждаются в дополнительном лечении. Напротив, у больных с положительной реакцией микропреципитации дающих высокий уровень лимфобласттрансформации только на трепонемный антиген, но не митоген лаконоса, необходимо не только наблюдать, но и проводить дополнительное лечение. Таким образом, по мнению Мажникова А.Т., одним из возможных механизмов развития серорезистентности при сифилисе при прочих равных условиях (форма заболевания, качество лечения) является генетически детерминированный высокий уровень гуморального иммунного ответа.

Антифосфолипидный синдром (АФС) как причина серорезистентности

Серорезистентность может быть связана с разными причинами, в том числе с антифосфолипидным синдромом. Антифосфолипидный синдром (АФС) также может являться одной из причин развития ложноположительных реакций на сифилис. АФС — это симптомокомплекс, в основе которого лежит развитие аутоиммунной реакции и появление антител к широко распространенным фосфолипидным детерминантам, присутствующим на мембранах тромбоцитов, клетках эндотелия, нервной ткани. 

Существует несколько классов мембранных фосфолипидов, различающихся по структуре и иммуногенности. Наиболее распространены в организме «нейтральные» фосфолипиды — фосфатидилэтаноламин и фосфатидилхолин. «Отрицательно заряженные» (анионные) фосфолипиды — фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол и кардиолипин (дифосфатидилглицерол) локализуются на внутренней поверхности биомембран и экспонируются в процессе клеточной активации.

Антитела к фосфолипидам — это гетерогенная популяция антител, реагирующих с отрицательно заряженными, реже — нейтральными фосфолипидами. К антифосфолипидным антителам относятся различные разновидности антител, в том числе: антитела к кардиолипину — иммунологически гетерогенная популяция антител, реагирующих с иммобилизованным отрицательно заряженным фосфолипидом — кардиолипином, являющимся основным антигеном реакции Вассермана; антитела к кардиолипину могут относится к различным изотипам иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA; антитела, реагирующие со смесью кардиолипина, холестерина, фосфатидилхолина, определяемые с помощью реакции агглютинации (ложноположительная реакция Вассермана). Существует генетическая предрасположенность к гиперпродукции антифосфолипидов (АФЛ), которая связана с носительством антигенов HLA DR7, DQBj, DR4, а также нулевого аллеля Сф.

Причины формирования аутоантител точно не установлены. Полагают, что большинство вирусов человека тропны к эндотелию сосудов. Персистируя в них, вирусы вызывают морфологические и функциональные изменения клеток; происходящее при этом разрушение основной мембраны стенок сосудов, обусловленное повреждением эндотелия, ведет к активации XII фактора Хагемана свертывающей системы крови и развитию гиперкоагуляции, а также выработке аутоантител. Аутоантитела блокируют белки мембраны эндотелия (протеин С, S, аннексины, тромбомодулин), которые препятствуют тромбообразованию, подавляют активацию компонентов коагуляционного каскада, ингибируют продукцию антитромбина III и простациклина, оказывают непосредственное повреждающее действие на эндотелиальные клетки сосудов. Взаимодействие антител с фосфолипидами клеточных мембран приводит к конформационным и метаболическим изменениям в мембранах, нарушению функции клеток, стазу крови в капиллярах и венулах, тромбозу.

Наличие в крови антител к фосфолипидам является одной из причин получения ложноположительных результатов исследований на сифилис в микрореакции преципитации с кардиолипиновым антигеном (VDRL- тест — Venereal Disease Research Laboratory). Посредством VDRL-теста определяют агглютинацию (склеивание) липидных частиц, которые содержат холестерин и кардиолипин, отрицательно заряженный фосфолипид. Антитела к фосфолипидам присоединяются к кардиолипину этих частиц и вызывают их агглютинацию. Аналогичная реакция наблюдается у больных сифилисом, у которых ложноположительный характер VDRL-теста должен быть доказан отрицательными результатами специфических методов исследования на сифилис, которые выявляют непосредственно антитела к трепонемным антигенами. Соотношение различных типов антител к фосфолипидам, выявляемых с помощью антикардиолипинового теста, теста на волчаночный антикоагулянт и ложноположительного VDRL-теста. (Hughes GRV, 1993, Duhaut P., Berruyer M., Pinede L., 1998, Уфимцева М.А., Герасимова Н.М., Сурганова В.И. 2003, Макацария А.Д. 2004; Уфимцева М.А., Герасимова Н.М. и соавт., 2005)

  ТЕЛЕФОН  +7 (495) 970-30-92   ежедневно с 7.00 до 23.00

МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР "На Ленинском" ежедневно.

Адрес: г. Москва, Ленинский проспект, дом 82, корпус 2
Часы работы: Пн - Пт: с 10.00 до 20.00; Сб - Вс, праздники: с 11.00 до 18.00

Телефон: 8 (495) 970-30-92  ЗВОНИТЕ!


от ст.м. «Университет» - пешком до ул. Крупской, дом 2 (10 мин.)
от ст. метро: «Новые Черемушки» - автобус № 1, 113, маршрутка № 550 
до ост. «ул. Крупской» ( 5 мин.)          
от ст. метро: «Октябрьская» (кольцевая), выход на Ленинский пр-т:                                          
троллейбус- м4 и автобус- м1;  маршрутка № 62, 553 до ост. ул. Крупской (10 мин.) метро: Юго-Западная: троллейбус № 62; 84 (10 мин). 

МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР "На Самотечной"

Прием по предварительной записи! Суббота, воскресенье.

Телефон: 8 (495) 970-30-92  ЗВОНИТЕ!